L’angine/angor du penis

L’angine/angor du penis

Les systèmes biologiques reposent sur un ensemble complexe de messagers primaires et secondaires qui régulent l’activité.Dans cette revue ; nous ne parlerons pas de facteurs hormonaux.

Dans le système reproducteur ,l’oxyde nitreux :NO est synthétisé localement dans les cellules endothéliales du tissu vasculaire érectile :LE CORPS CAVERNEUX , qui , lorsqu’il est stimulé sexuellement produit le NO à partir de l’arginine sous l’effet de la NO-SYNTHASE selon le mécanisme biochimique suivant:

Ainsi , le NO diffuse de l’endothélium dans le tissu musculaire lisse au niveau de la  média et stimule la guanyl-cyclase soluble ,produisant un second messager :LE c GMP à partir du GTP : La guanosine triphosphate selon le mécanisme suivant:

Le c GMP agit comme vasodilatateur ; ainsi suite à cette relaxation vasculaire du corps caverneux ,se produit une augmentation du flux sanguin dans le pénis aboutissant à l’érection.

Sur le plan physiologique et pour moduler ce processus , entre en jeu une enzyme : LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 pour hydrlolyser le c GMP en une forme inactive : la 5’ adénosine.

Dans les conditions physiologiques chez le mal sain , cette enzyme agit comme un régulateur vital du système érectile ; cependant chez le mâle souffrant de dysfonctionnement érectile ; ceci pourrait être dû à une production insuffisante de NO ou/et à un taux insuffisant de cGMP ;évidemment détruit par PDE-5.

LES PHOSPHODIESTERASES/PDEs ET LEURS LOCALISATIONS

Il existe 9 différentes phosphoddiestérases , distribuées dans les différentes régions de l’organisme.

La PDE-5 qui nous concerne est localisée dans le tissu érectile mâle ; mais absente dans le tissu cardiaque.Dans les artères coronaires ,on trouve la PDE-3.

La PDE-5 se trouve également dans les plaquettes sanguines ; dans divers tissus musculaires lisses : vasculaire ,dans les muscles squelettiques et les muscles viscéraux.

L’inhibition de la PDE-5 aura un effet dilatateur sur les artères et veines périphériques ainsi que sur l’agrégation plaquettaire sanguine .

QUELQUES RAPPELS SUR LE MUSCLE LISSE VASCULAIRE

Le muscle lisse des vaisseaux sanguins est formé de plusieurs couches ayant des fonctions différentes:

L’endothélium est la couche la plus fine qui tapisse la surface interne des vaisseaux sanguins formant une interface entre le sang et la paroi des vaisseaux sanguins.Les cellules endothéliales tapissent l’ensemble du système circulatoire , allant du cœur aux plus petits capillaires ; réduisant la turbulence de l’ écoulement du sang permettant au fluide d’être pompé.

Remarque : l’endothélium des surfaces intérieures des cavités cardiaques est appelé:ENDOCARDE

Les capillaires sanguins et lymphatiques sont composés d’une seule couche de cellules.

Les cellules endothéliales sont impliquées dans divers aspects de la biologie vasculaire tels que:

  • La vasoconstriction et la vasodilatation
  • La coagulation du sang : thrombose et fibrinolyse
  • La formation de nouveaux vaisseaux :l’angiogénèse
  • L’inflammation

Les cellules endothéliales contrôlent également le passage des matériaux et le transit des globules blancs dans et hors de la circulation sanguine.

Dans certains organes , ils sont très différenciés et exercent des fonctions très spécialisées : filtrage dans le glomérule rénal et dans la barrière hémato-encéphalique.

ENDOTHELIUM/PATHOLOGIE

La dysfonction endothéliale ou la perte d’une fonction endothéliale adéquate est une caractéristique d’une maladie vasculaire et conduit souvent à l’athérosclérose , ceci est très fréquent chez les patients souffrant de diabète sucré , d’hypertension artérielle ou autres maladies chroniques.

L’un des principaux facteurs de dysfonction endothéliale est la diminution de l’oxyde nitreux :NO , souvent dûe à des niveaux élevés de diméthyl-arginine asymétrique qui interfère avec la L-arginine qui stimule la synthèse de l’oxyde nitreux

Avant de la relaxation musculaire ; il est utile rappeler que la relaxation musculaire vient à la suite d’une contraction musculaire ; et toute contraction musculaire ; qu’il s’agisse de muscle lisse ou squelettique ou cardiaque ; necessite une augmentation intracellulaire des ions CALCIUM ;de l’ordre du millimolaire ;ces ions calcium se fixent une des récepteurs intracellulaires :LA TROPONINE C pour le muscle squelettique et cardiaque et LA CALMODULINE pour le muscle lissse.

Retenons que la biosynthèse de NO se produit dans l’endothélium sous l’effet des médiateurs tels que :l’acétylcholine ,la bradykinine , la sérotonine ,la noradrénaline et l’histamine/H1.

L’EFFET RELAXANT DE NO

Avant de détailler les mécanismes moléculaires de la relaxation vasculaire ,un rappel sur les nucléotides cycliques s’ impose.

La découverte des nucléotides cycliques comme second messager ,a ouvert la voie à une grande partie que nous savons sur les voies de signalisation .

Ainsi , quelques récepteurs de médiateurs associent au sein d’une même molécule protéique:

  • Une fonction de liaison du médiateur
  • Une fonction enzymatique effectrice activée en réponse à la liaison du médiateur.

Rappelons que ,jusqu’à ce jour, deux activités enzymatiques sont observées sur ces récepteurs- enzymes.

Activité : tyrosine et thréorine –KINASES

Activité : guanylate et adénylate –cyclases ,engendrant respectivement le c AMP et le c GMP

Dans la présente revue , nous nous limiterons à l’activité de la guanylate- cyclase et c GMP.

La stimulation de la guanylate-cyclase et l’augmentation consécutive du taux du cGMP initie des cascades de signalisations à partir de la liaison du c GMP à des effecteurs variés:

  • Protéine-Kinase G
  • Canaux ioniques et
  • Phosphodiestérases des nucléotides cycliques , responsables de la dégradation du c GMP.

ROLES DU c GMP

Le c GMP joue un rôle important dans le fonctionnement de la cellule , il contrôle principalement :

  • LA VISION ;nous n’allons pas en parler dans cette revue.
  • LA RELAXATION MUSCULAIRE LISSE ainsi que les FLUX IONIQUES RENAUX et INTESTINAUX.

Nous nous intéresserons à l’effet relaxant sur le muscle lisse vasculaire , en effet , l’action de plusieurs molécules médicamenteuses largement utilisées en thérapeutique relève de l’augmentation du taux du cGMP ; citons les dérivés nitrés utilisés dont l’effet antiangoreux passe par une activation de la GUANYLATE –CYCLASE , aboutissant a la relaxation musculaire lisse des coronaires.

COMMENT ? : Les dérivés nitrés sont des donneurs de l’oxyde nitreux : NO qui a la propriété d’activer la GUANYLATE-CYCLASE soluble , et donc augmenter le taux du c GMP ; nous verrons par quel mécanisme il provoque la relaxation musculaire lisse vasculaire.

L’EFFET RELAXANT MUSCULAIRE LISSE DU c GMP

L’effet relaxant du c GMP sur le muscle lisse passe par l’activation de la protéine-Kinase PG1 .

Rappelons que le rôle d’une kinase est de phosphoryler un substrat.

La protéine Kinase PG1 contribue de plusieurs façons à la relaxation musculaire lisse vasculaire :

1 - La phosphrylation de l’IRAG : protéine associée au récepteur de l’IP3 se traduisant par une diminution de la libération des ions CALCIUM à partir du réticulum endoplasmique.

2 - La phosphorylation du canal potassique à conductance élevée ; sa phosphorylation induit son ouverture et donc une sortie des ions POTASSIUM conduisant à une hyperpolarisation de la cellule et par conséquent à une fermeture calcique L ; en faveur d’une relaxation musculaire lisse vasculaire.

3 - La phosphorylation de la phosphatase qui à son tour va déphosphoryler la MLC-P/état contractile/pour donner MLC+P ; diminuant ainsi l’état contractile du muscle.

QUEL ETAIT L’OBJET DE CETTE ETUDE ?

Nous avons passé en revue le muscle lisse vasculaire ;l’endothélium et ses fontions ; les nucléotides cycliques ;notamment le c GMP ;la protéine-Kinase G1 ; la chaine légère de myosine ;l’oxyde nitreux :NO ;la NO-synthase et les phosphodiéstérases dans le but d’expliquer le mécanisme pharmacologique d’une classe d’inhibiteur de phosphodiéstérases utilisée dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez le mâle.

En effet ,l’érection du pénis nécessite un partenaire sexuel et une relaxation musculaire lisse des vaisseaux irrigant le pénis.

Comme vue précédemment ,une augmentation du taux du c GMP provoque une relaxation musculaire lisse vasculaire ;et pour augmenter ce taux intracellulaire il existe deux moyens de réaliser cette augmentation :

  • Soit de stimuler sa synthèse en activant la PKG1 ; par exemple par des donneurs de NO .
  • Soit en inhibant la phosphodiétérase -5 :PDE-5 par un ou plusieurs inhibiteurs spécifiques tels que le sidénafil , le tadanafil ou le vardénafil.

En plus de son effet sur l’érection pénienne , le SILDENAFIL est également indiqué en milieu hospitalier comme vasodilatateur puissant dans l’hypertension artérielle pulmonaire.

LES EFFETS SECODAIRES DE CETTE FAMILLE THERAPEUTIQUE

Toute molécule pharmacologiquement active est potentiellement dangereuse et est susceptible de générer des effets secondaires.

Le sildénafil et ses dérivés sont des molécules largement utilisés, et leur prise pourrait s’accompagne d’une panoplie d’effets secondaires plus ou moins génants selon les individus ,effets indésirable dont évaluation conditionne la continuité ou l’arret du traitement . Les effets les plus courants sont :

La diarrhée, étourdissements, bouffées de chaleur, maux de tête, brûlures d'estomac, nez bouché, maux d'estomac .

La liste des effets secondaires de cette famille est trop longue dont l’étude necessite une revue à elle seule… ; cependant citons que ces effets secondaires peuvent toucher l’ensemble de l’organisme allant des réactions cutanées , et touchant le système cardiovasculaire ,le système nerveux ,muscuno squelettique , la vision ,le système sanguin…etc